SeQuent® Please
Po provedení první balónkové angioplastiky (PTCA) v roce 1977 a zahájení éry katetrizací, byly od roku 1986 implantovány první koronární stenty, které zásadně zlepšily výsledky katetrizační léčby. Dalším milníkem v této terapii bylo zavedení tzv. lékových stentů (drug eluting stents - DES) v roce 2001. Šlo o kovové stenty potažené různými látkami většinou s antiproliferačním účinkem, které snižovaly podstatně procento tzv. restenózy (opětné zúžení katetrizačně ošetřené cévy) až na jednociferné hodnoty. DES zaznamenaly neobyčejný rozvoj s desítkami provedených studií, které potvrzovaly jejich účinnost a superioritu nad původními tzv. holými kovovými stenty (BMS - bare metal stents).
DES byly přijaty jako prověřené v řadě indikací, které se po ukončení dalších studií nadále rozšiřovaly. Byly dokonce široce implantovány (především v USA) i v tzv. off-label indikacích, tzn. i v indikacích mimo primárně doporučené. Tato vlna euforie, ke které pochopitelně přispívaly i firmy vyvíjející a zlepšující DES, trvala několik let a zdálo se, že veškeré implantované stenty budou lékové.
Postupně, jak se prodlužovalo dlouhodobé sledování pacientů s prvními implantovanými DES, se ukázalo, a bylo poprvé prezentováno na Evropském kardiologickém kongresu v Barceloně v r. 2006, že u pacientů s DES je vyšší riziko tzv. pozdní trombózy, a tím i vyšší riziko úmrtí. Podstatou rizika této pozdní trombózy je chybějící endotelizace (pokrytí stentu přirozeným endotelem - výstelkou cévní) lékového stentu v důsledku antiproliferativního účinku uvolňovaného léku.
Z těchto pozorování vyplynula také nutnost dlouhodobého podávání tzv. duální antiagregační léčby (aspirin a clopidogrel) po implantaci lékového stentu. U holých stentů je doporučena po dobu jednoho měsíce, u DES 6-12 měsíců i déle. Tyto nové poznatky vedly k útlumu předchozího nadšení pro lékové stenty a donutily firmy věnovat se vývoji nových generací DES a některým alternativám k DES. Přestože následující kongresy a další metaanalýzy přinesly příznivé zprávy o dlouhodobé bezpečnosti DES, stále zůstává určitá opatrnost v jejich používání. Jednou z alternativních cest se zdá koncept tzv. DEB - Drug Eluting Balloon, což je běžný angioplastický balónkový katétr potažený podobně jako DES antiproliferativní látkou.
Tuto myšlenku začal rozvíjet před několika lety tým prof. Bruno Schellera z Univerzitní nemocnice Homburg v Německu. Pod názvem Paccocath byly provedeny a publikovány první studie s balónkem potaženým paclitaxelem, což je prověřená a široce používaná antiproliferativní látka u lékových stentů. V roce 2006 vyšla v prestižním časopise New England Journal of Medicine práce Schellera a spolupracovníků prokazující pozitivní efekt potaženého balónku ve srovnání s nepotaženým u restenózy ve stentu, tzv. in-stent restenózy (opětné vytvoření stenózy v implantovaném stentu).
V té době vstoupil na scénu koncern B. Braun, nabídl výzkumníkům své osvědčené technologie, a převzal tak celý projekt pod svá křídla. Na bázi technologie Paccocath byl vyvinut potažený balónkový katétr SeQuent® Please a systém Coroflex® DEBlue kombinující potažený balónek s kobalto-chromovým stentem. Pod názvem PEPCAD I (Paclitaxel-Eluting PTCA-Balloon Catheter in Coronary Artery Disease) a PEPCAD II byly prezentovány další studie již s balónkem SeQuent® Please na prestižních kongresových fórech (PCR 2007 Barcelona, TCT 2007 Washington) a zájem předních odborníků i firem o tuto novou alternativu začal narůstat. PEPCAD I byla menší nerandomizovaná multicentrická německá studie, která prokázala účinnost DEB (SeQuent® Please) u tzv. nemoci malých cév (small vessel disease), která byla srovnatelná s dříve publikovanými výsledky s DES. Po šesti měsících sledování byla restenóza zaznamenána pouze u 5,5 % pacientů. Studie PEPCAD II potvrdila předešlé skvělé výsledky projektu Paccocath u in-stent restenózy a navíc randomizovaně ve srovnání s lékovým stentem Taxus (také krytým paclitaxelem) vyšel dokonce lépe SeQuent® Please.
Technické parametry a výhody použití potaženého balónku SeQuent® Please
Jde o dlouhodobě prověřený angioplastický balónkový katétr SeQuent® s velmi dobrými mechanickými vlastnostmi, který je speciální technologií potažen účinnou látkou paclitaxel s antiproliferativním účinkem v koncentraci 3 µg/mm2 povrchu balónku. Paclitaxel je navázán na povrch balónku pomocí tzv. matrix, která zajišťuje rovnoměrné a rychlé uvolnění látky do cévní stěny. Matrix je tvořená disperzí lipofilního paclitaxelu a hydrofilního iopromidu, což je kontrastní látka používána pro rtg vyšetření.
Právě tato speciální kombinovaná matrix byla experimentálními studiemi na prasečím modelu potvrzena jako jediná účinná ve srovnání s jinými technologiemi potažení balónku. Umožňuje homogenní a rychlou distribuci paclitaxelu do stěny cévní při běžné krátkodobé dilataci zúžené cévní léze, kdy již třicetisekundová dilatace zajišťuje efektivní dávku paclitaxelu do dilatované léze. Přestože jde o jednorázovou a krátkodobou aplikaci účinné látky, bylo také experimentálními studiemi potvrzeno, že antiproliferativní efekt paclitaxelu na buňky hladkého svalstva cév trvá kolem 14 dnů a nemá škodlivý cytotoxický efekt.
Výhody tohoto konceptu proti zavedeným lékovým stentům jsou zřejmé:
- Maximální dostupnost léze díky zavedení prostého balónku (manipulace se stenty je obtížnější - větší profil, nižší flexibilita)
- Krátkodobá aplikace paclitaxelu s dlouhodobým efektem (u DES několikaměsíční působení a zabránění reendotelizace stentu s rizikem pozdní trombózy)
- Cílená a homogenní distribuce paclitaxelu do cévní stěny (u DES nehomogenní distribuce, jen v místech tzv. strutu - drátků stentu, které přiléhají k cévní stěně)
- Bezpolymerové potažení balónku - matrix se kompletně rozpustí (polymer, který váže účinnou látku u DES, zůstává trvale součástí stentu a považuje se za jednu z možných příčin pozdní trombózy)
- Při použití DEB u in-stent restenózy odpadá další stentování do stentu (in-stent restenóza zatím řešena pouze implantací DES)
- Zkrácení doby antiagregační léčby (u DES nutnost 6-12 měsíců i déle)
- Možnost pouze balónkové dilatace nebo v kombinaci s holým stentem (nebrání endotelizaci stentu při zachovaném pozitivním efektu na restenózu)
To jsou jen některé hlavní výhody potaženého balónku oproti lékovým stentům. Dalším a rozhodně nezanedbatelným aspektem je finanční úspora, neboť DES jsou stále poměrně drahé a hlavně vyžadují dlouhodobou duální antiagregační léčbu, kdy jen clopidogrel (Plavix) představuje náklady cca 30 000,- Kč měsíčně pro pojišťovnu a nemalý doplatek pro pacienta.
Letošní nejvýznamnější americký intervenční kongres ve Washingtonu (TCT 2008) potvrdil velký ohlas a zájem o tento projekt. Jedno z ranních (tzv. „breakfast“) sympozií věnované drug eluting balónům bylo nabité nejen lékaři, ale také zástupci řady firem. Odpolední sympozium nazvané „Two New Hot Topics“, podalo přehled aktuálního stavu v oblasti biodegradabilních stentů (další alternativy k DES) a opět v oblasti potažených balónků. Prof. Scheller, jako pionýr v této problematice, získává stále větší renomé a opět představil klinický program koncernu B. Braun se studiemi PEPCAD. Již zmíněné studie PEPCAD I a II jsou dokončeny, další velice důležitá je studie PEPCAD III, která randomizovaně srovnává účinnost Coroflex® DEBlue (kombinace potaženého balónku SeQuent®Please s kobalto-chromovým stentem Coroflex® Blue) s lékovým stentem Cypher v tzv. de novo lézích.
Tato evropská multicentrická studie, kde jedním z účastnících se center je pražský IKEM, je právě v polovině a dokončila náběr více než 600 pacientů. Výsledky po osmiměsíčním sledování by měly být známy v létě 2009. V běhu je také PEPCAD IV, asijská multicentrická studie srovnávající SeQuent® Please s následnou implantací Coroflex® Blue proti lékovému stentu Taxus u diabetiků v devítiměsíčním sledování, malá pilotní studie PEPCAD V zkoumá účinnost SeQuent® Please u bifurkačních lézí.
Je nutno zmínit, že na trhu se již objevil balónek Dior také potažený paclitaxelem od firmy Eurocor. Tento balónek používá zcela jinou technologii potažení balónku, a jak prokázala nedávno prezentovaná studie, je v experimentálním modelu při srovnání se SeQuent® Please zcela neúčinný.
Je tedy potěšující, že B. Braun je poprvé v historii leadrem v určité slibně se rozvíjející oblasti intervenční kardiologie a že má také kvalitní klinický program přinášející data z randomizovaných studií, jež ukazují, že nová technologie má slibnou budoucnost a možná pootevře dveře nové revoluci v intervenční kardiologii, která nahradí zatím dominantní lékové stenty se stejným efektem a menšími riziky.
