Přejít na obsah stránky | Klávesové zkratky | Hlavní strana | Mapa stránek | Vyhledávání | Přejít na hlavní navigační menu

6. Únor 2017

Metabolismus nutričních substrátů od celulární do klinické úrovně

Prof. MUDr. Zdeněk Zadák, CSc.

V poslední době jsou zřejmé změny paradigmatu využití nutričních substrátů z hlediska jejich energetické i mediátorové úlohy. Důležitý je nový koncept metabolického využití nutričních substrátů, zejména v kritickém stavu, který můžeme formulovat do následujících postulátů:

1) Hrazení energetické potřeby není nikdy založeno na převaze nebo výhradní výhodě jednoho substrátu (např. cukrů, mastných kyselin nebo aminokyselin). Představa, že některý z energetických substrátů má v průběhu kritického stavu dále v různých orgánech a tkáních význačnou nebo jednoznačnou převahu je v přímém rozporu s multifaktoriálním založením získávání energie ve stresové situaci.

2) Výjimečnou pozici z tohoto hlediska zaujímají ketolátky mobilizované z tuků (evoluční výhoda).

3) Příznivý metabolický efekt nutrientů záleží na poměru substrátů, který není konstantní a mění se s potřebou jednotlivých orgánů a tkání v průběhu zátěžového – kritického stavu.

4) Množství a poměr utilizovaných energetických substrátů se dynamicky mění v závislosti na:

  • Fázi onemocnění – stupni poruchy mikrocirkulace, závažnosti hypoxie a dalšími vlivy, které se mění v průběhu kritického stavu rychle a zásadně ovlivňují potřebu energetických substrátů i u téhož nemocného. Tento fenomén byl již dávno předvídavě popsán Sirem Davidem Cuthbertsonem, který tuto situaci formuloval pod pojmem flow fáze a ebb fáze kritického stavu.
  • Potřebě jednotlivých orgánů – jinou potřebu mastných kyselin, glukózy, aminokyselin má myokard, dýchací svalstvo, játra a další aktivní tkáně. Tato oblast je dobře prostudována, dílčí potřeba energetických substrátů, např. glukózy nebo aminokyselin, je velmi rozdílná za klidového stavu nebo ve stresu a v různých orgánech se podstatně liší.
  • Genomických vlastnostech jedince – které vyjadřují velmi zásadní potřebu např. mastných kyselin nebo sacharidů, případně aminokyselin podle etnických kořenů a rozdílech v evoluci skupin populace. Podstata tohoto jevu zakládá budoucnost personalizované medicíny, která ukazuje velmi výrazné rozdíly ve schopnosti využívat např. tuk nebo sacharidy, případně glykoplastické aminokyseliny nebo mobilizovat ketolátky individuálně podle genomických vlastností jedince i u téhož etnika.

Tento jev je velmi důležitý, protože mimo jiné je zdrojem konfliktů v pohledu na medicínské problémy a na rozpory v názorech a výsledcích klinických studií. Je to jeden z mechanizmů, který je zdrojem odchylek nalézaných v metaanalýzách klinických studií. Vzdělaného klinika tento fenomén nepřekvapí a v rozdílech metabolických reakcí jednotlivců i skupin vzhledem k utilizaci nutričních substrátů se snaží ve prospěch pacienta tyto individuální rozdíly hledat, analyzovat a v terapii respektovat.

Fyziologické a metabolické rozdíly v průběhu závažného onemocnění jsou vyjádřeny v tab. 1.

Tabulka 1: Přehled ebb fáze a flow fáze šoku.

Sacharidy

Výhoda sacharidů jako energetického substrátu tkví v rychlé dostupnosti glukózy a schopnosti většiny tkání získávat z glukózy rychle ATP. V hierarchii nutričních substrátů se však se stupňující stresovou zátěží schopnost některých tkání využívat glukózu snižuje a při hypoxii dochází k tvorbě a hromadění laktátu, který je známkou energetického selhávání a hlubších projevů energeticko-dynamické insuficience. Výsledkem je hyperglykemie, která mnoha způsoby zhoršuje generování ATP. Další nevýhodou glukózy jako energetického zdroje ve stresu je nízký obsah energie v 1 molu substrátu a konečně nízká schopnost vytvářet zásoby sacharidů. Běžným jevem ve stresu je hyperglykemie s následnou zvýšenou tvorbou triacylglycerolů, potlačením proteosyntéze a rozvojem steatózy orgánů, zejména příčně pruhovaného svalstva a jater

Aminokyseliny, peptidy a bílkoviny

Nový pohled na aminokyseliny je soustředěn zejména na jejich strukturní roli, nepostradatelnost při syntéze zejména specifických bílkovin a konečně v poslední době je zdůrazňována role bílkovin při transportu esenciálních složek výživy i v přenosu xenobiotik. Z hlediska syntézy proteinů se specifickou funkcí např. při inflamatorní reakci je biologická dostupnost potřebných aminokyselin k syntéze reaktantů akutní fáze zánětu zásadně důležitá pro eliminaci bakteriální i virové infekce (Calder, P., 2002).

Neméně důležitou úlohu má již zmiňovaný transport endogenních i exogenních molekul na příslušných proteinech, např. na albuminu, prealbuminu a transferinu. Vazná místa na terciální struktuře albuminu jsou specifická např. pro vazbu zinku, selenu, mědi a dalších stopových prvků. Podobným mechanizmem na specifická vazná místa v terciální struktuře albuminu zajišťují přenos hydrofilních léků ze skupiny antibiotik a dalších farmak. Z tohoto hlediska je role naprosto zásadní v mechanizmu farmakokinetiky hydrofilních farmak. Deplece proteinů v průběhu proteinové malnutrice zásadně omezuje nejen schopnost eliminace infekčních agens, ale současně dostupnost transportních míst zajišťuje správnou kinetiku hydrofilních léků. Deplece proteinů typu albuminu, prealbuminu a transferinu plní nepostradatelnou úlohu pro transport hormonů endogenního i exogenního původu a při depleci těchto transportních proteinů se hroutí normální kinetika terapeutických agens.

Nové pohledy na roli lipidů v akutních stavech

Potřeba tuků

Tuky jsou jedním z nejdůležitějších zdrojů energie, jak v klidových, tak ve stresových podmínkách a zaujímají většinou 30-35 % denního příjmu energie. Při rozvíjejícím se katabolizmu a stresu jsou tuky preferovaným zdrojem energie na rozdíl od cukrů a teprve při velmi závažné hypoxii, hypoperfuzi tkání a při selhávání metabolických funkcí orgánů, např. syndromu multiorgánové dysfunkce přebírají jejich roli rozvětvené aminokyseliny. Ketolátky vznikající z mastných kyselin jsou ubikvitárním zdrojem energie pro všechny tkáně včetně těch, které jsou normálně závislé na glukóze. Kromě úlohy zdroje energie hrají mastné kyseliny výraznou roli jako esenciální složky výživy (kyselina linolová a linolenová), jsou důležitou součástí membrán a prekurzory pro tvorbu prostaglandinů a tromboxanů.

Energetický obsah 1 g tuku odpovídá přibližně 9 kcal. Přívod tuku podstatně zlepšuje anabolizmus proteinů a monosaturované mastné kyseliny příznivě ovlivňují toleranci glukózy u diabetiků, ale i u pacientů s poruchou glukózové tolerance ve stresové situaci (polytrauma, operace).

Přívod tuku parenterální, případně enterální, výživou musí krýt denní potřebu esenciálních mastných kyselin, která se odhaduje u dospělého nemocného na 3 g denně a na 7-10 g kyseliny linolenové v závažných stavech jako je polytrauma nebo sepse. Skutečnost, že polynesaturované mastné kyseliny jsou prekurzory eikosanoidů a součástí buněčných membrán, jejichž fluiditu ovlivňují, má důležitost pro tzv. orgánově specifické umělé výživy. Situací, kdy chceme snížit tvorbu tromboxanů s proagregačním a vazokonstrikčním účinkem, je možné část tuku v umělé výživě nahradit triglyceridy se středním řetězcem (MCT - medium chain triacylglycerols), které obsahují mastné kyseliny se střední délkou řetězce C6 - C12.Takovéto zdroje tuků v klinické výživě jsou z hlediska vzniku lipidových mediátorů neutrální a neovlivňují důležité regulační mechanizmy. Podobně jsou připravovány umělé výživy obsahující nitrožilní tukové emulze nebo enterální výživy se zvýšeným obsahem polynesaturovaných mastných kyselin řady w-3, které přednostně nabízejí prekurzory eikosanoidů s vazodilatačním, antiagregačním a protizánětlivým účinkem. Tím je možné teoreticky dosáhnout vyšší rezistenci nemocného proti důsledkům sepse, rozvoje šokové plíce a syndromu multiorgánové dysfunkce.

Polyenové nenasycené mastné kyseliny (PUFA) n-3 a n-6

Velmi specifickou roli hraje v nutriční farmakologii skupina polyenových mastných kyselin řady omega-3 a omega-6. Tyto mastné kyseliny patří mezi esenciální složky výživy (tab. 2) a jsou důležitými prekurzory v regulaci inflamatorního procesu, imunitních reakcích a udržení fluidokoagulační rovnováhy.

Tabulka 2: Klinické symptomy nepostradatelných polyenových mastných kyselin deficitu n-3 a n-6

 

Zatímco skupina polyenových mastných kyselin řady omega-6 je zdrojem proinflamatorních a prokoagulačních mediátorů, je řada mastných kyselin omega-3 protiváhou, která tvorbou vyšších mastných kyselin dokosahexaenové a eikosapentaenové (DHA, EPA) umožní zabrzdit rozvoj v určité fázi onemocnění již neúčelné inflamatorní reakce specifickými mediátory typu resolvinů, protektinů a maresinů (obr. 1). Vzhledem k tomu, že jak zdroj proinflamatorních mediátorů z řady omega-6, tak prekurzory antiinflamatorních a antikoagulačních mediátorů, mají charakter esenciálních složek výživy, je jejich potřeba i zásoba v těle zajišťována výhradně z nutričních zdrojů. Proinflamatorní a antiinflamatorní rovnováha zajišťovaná těmito dvěma skupinami polyenových mastných kyselin hraje mimořádnou úlohu v kritické péči a závisí na ní např. rozvoj celé symptomatologie sepse, multiorgánové dysfunkce až multiorgánového selhání i selhání jednotlivých orgánových systémů, jako je vznik šokové plíce, případně rozvoj diseminované intravaskulární koagulace, případně systému inflamatorní reakce. Protiváhou, která je významně ovlivněna přívodem esenciálních polyenových mastných omega-3, je vytvoření tlumícího nárazníkového antiinflamatorního systému typu kompenzatorní antiinflamatorní odpovědi (CARS – compensatory antiinflammatory response syndrome). Poznatky z této oblasti vedly v poslední době k vývoji četných nutričních přípravků pro parenterální i enterální výživu s antiinflamatorním efektem, které jsou schopné snížit výskyt komplikací a snížit mortalitu v kritických stavech (obr. 1, tab. 3).
 

Tabulka 3: Výsledky klinických studií využívajících PUFA n-3 n-3 a n-6

 

Obr. 1: Tvorba leukotrienů, resolvinů a protektinů
AA – kyselina arachidonová, EPA – kyselina eikosappentaenová, DHA – kyselina dokosahexaenová

Mezi další účinky n-3 PUFA patří i efekt snižující citlivost myokardu k arytmiím, dále potlačují steatózu svalstva a tím zlepšují citlivost tkání na inzulin a současně zlepšují steatózu jater různé etiologie od steatózy způsobené parenterální výživou s vyšší dávkou glukózy až po steatózu jater vznikající při syndromu krátkého střeva.

Mezi velmi významné účinky polyenových mastných kyselin řady n-3 je i snížená tvorba kolagenu. Tento účinek je velmi nadějný v aplikaci potlačení fibrózy plic, např. po poškození plicního parenchymu nešetrnou ventilací s vysokou hodnotou FiO2 a vysokou hodnotu PEEP.

Tukové emulze vyšší generace, jejichž formule obsahuje n-3 mastné kyseliny živočišného původu, mají další výhody – ve stresové zátěži se oxidují snadněji než ostatní zdroje energie (s výjimkou ketolátek), dále tukové emulze s obsahem polyenových mastných kyselin mají snížený podíl rostlinných tuků a tím i xenobiotik -  fytosterolů (sitosterol, campesterol), které jsou doprovodnými látkami rostlinných olejů. Fytosteroly jako cizorodé látky se metabolizují odlišně od živočišných sterolů a mohou být při dlouhodobém podávání zdrojem vedlejších, až nežádoucích účinků.

Zavedení nutriční farmakologie do arzenálu parenterální a enterální výživy je značným přínosem, který je podpořen četnými studiemi, které splňují požadavky randomizovaných zaslepených, kontrolovaných prospektivních studií. Pokud jde o dávky polyenových mastných kyselin n-3, změnila se strategie v tom smyslu, že dávky pro intenzivní péči vysoce přesahují hodnoty doporučených dávek u zdravých jedinců a pohybují se podle současných doporučení v hodnotách 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den a více.

 

Doporučená literatura:

1. Zadák, Z. Výživa v intenzivní péči. 2. rozšíř. aktual. vyd. Praha: Grada Publishing, 2008. ISBN 978-80-247-2844-5.

2. Zadák, Z., Květina, J. Metodologie předklinického a klinického výzkumu v metabolismu, výživě, imunologii a farmakologii. Praha: Galén, 2011. ISBN 978-80-7262-748-6.

3. Koch, T., Heller, A.R. Benefits of ω-3 fatty acids in parenteral nutrition. Clinical Nutrition Suppl, 2005, 1, s. 17-24.

4. Calder, P.C. Dietary modification of inflammation with lipids. Proc Nutr Soc, 2002, 61, 3, s. 345-358.

5. Heller, A.R., Striebel, J.P., Koch, T. Effects of fish-oil supplementation on the clinical course of critical illness – a multicenter trial. Eur J Anaesthesiol, 2003, 20, s. 157.

6. Mayer K., Fegbeutel, C., Hattar, K., et al. Omega-3 vs. omega-6 lipid emulsions exert differential influence on neutrolils in septic shock patients: impact on plasma fatty acids and lipid mediator generation. Intensive Care Med, 2003, 29, 9, s. 1472-1481.

Prof. MUDr. Zdeněk Zadák, CSc.
Centrum pro výzkum a vývoj FN Hradec Králové

Čtěte také

Výsledky unikátní studie ukázaly, že prevence poranění ostrými předměty je důležitým tématem našeho zdravotnictví.

15.02.2018
Intenzivní péče

Dialyzačný monitor OMNI bol ako prvý inštalovaný na klinike vnútorného lekárstva vo Vojenskej nemocnici Ružomberok. Spýtali sme sa jej prednostu MUDr. Antonína Hruboňa, Ph.D., či sa im s týmto prístrojom dobre pracuje a aké s ním na pracovisku majú zatiaľ skúsenosti. 

19.01.2018
Akutní dialýza

Dialyzační monitory OMNI se v České republice i na Slovensku používají od dubna letošního roku a jsou umístěné na řadě intenzivistických pracovišť.

09.01.2018
Intenzivní péče